Wprowadzenie – dlaczego cleanroom to serce nowoczesnej farmacji?
Produkowanie leków, szczególnie sterylnych, wymaga środowiska wolnego od zanieczyszczeń. Cleanroom, czyli pomieszczenie czyste, zapewnia kontrolę nad cząstkami stałymi, drobnoustrojami, temperaturą, wilgotnością i różnicami ciśnienia. To właśnie w cleanroomach powstają iniekcje, krople do oczu, szczepionki i IMD (advanced therapy medicinal products). W branży GxP odpowiednio zaprojektowane pomieszczenia czyste stanowią nie tylko wymóg prawny, lecz – przede wszystkim – realną gwarancję jakości produktu oraz bezpieczeństwa pacjenta.
Definicja i podstawowe pojęcia
Zgodnie z ISO 14644‑1 cleanroom to przestrzeń, w której stężenie zanieczyszczeń powietrza jest kontrolowane i sklasyfikowane numerycznie; wszelkie parametry środowiskowe utrzymuje się na poziomach ograniczających wprowadzanie, generowanie i zatrzymywanie cząstek.
Dla farmaceutów równie ważna jest definicja z EU GMP Annex 1 – pomieszczenia czyste klasyfikuje się tu jako Grade A, B, C i D (patrz punkt 3).
Słownik pojęć (skrótowo)
- Grade A–D – cztery kategorie czystości w GMP.
- HEPA/ULPA – filtry powietrza o skuteczności ≥ 99,97 % (HEPA) lub ≥ 99,9995 % (ULPA).
- Laminar flow – jednokierunkowy ruch powietrza 0,45 m/s (±20 %).
- CCS – Contamination Control Strategy; plan zarządzania zanieczyszczeniami wymagany od 2023 r. przez Annex 1.
Klasy czystości Grade A–D i powiązanie z ISO 14644
Często w kontekście pomieszczeń czystych, czyli cleanroomów słyszy się o różnych klasach czystości. Niektóre firmy nazywają klasy czystości zgodnie z własnymi wewnętrznymi procedurami, natomiast podstawowy podział klas czystości zgodny z GMP klasyfikuje się jako D (najbrudniejsza) do A (najczystsza) co ma swoje przełożenie kolejno na normę ISO 14644 – ISO 8 do ISO 5. Norma ISO wyróżnia jeszcze więcej klas czystości, niż tylko 8 do 5.
| GMP Grade | Typ operacji | Odpowiednik ISO | Maks. cząstek ≥ 0,5 µm (w spoczynku) |
|---|---|---|---|
| A | Aseptyczne napełnianie, krytyczne złącza | ISO 5 | 3 520 / m³ |
| B | Tło dla klasy A | ISO 6 | 35 200 / m³ |
| C | Przygotowanie roztworów, pierwsze filtracje | ISO 7 | 352 000 / m³ |
| D | Mycie, pakowanie wstępne, zaplecze | ISO 8 | 3 520 000 / m³ |
Źródło: EU GMP Annex 1 (2022) oraz ISO 14644‑1:2015.
Wymagania prawne w Polsce
Polskie prawo farmaceutyczne implementuje wytyczne unijne:
- Rozporządzenie Ministra Zdrowia z 9 listopada 2015 r. w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania (Dz.U. 2015 poz. 1979) – określa konieczność stosowania EU GMP (w tym Annex 1).
- Aktualizacja z 4 grudnia 2024 r. (Dz.U. 2024 poz. 1816) rozszerza obowiązki dotyczące CCS oraz kwalifikacji HVAC.
- Prawo budowlane i rozporządzenia sanit‑bhp – w kwestiach materiałowych, wentylacji, ochrony p‑poż.
- Ustawa o substancjach chemicznych – dodatkowe wymogi dla środków dezynfekcyjnych w cleanroomie.
Zakres inspekcji GIF (Główny Inspektorat Farmaceutyczny) obejmuje walidację cleanroomów, monitoring środowiskowy i kwalifikacje personelu. Brak zgodności z GMP to ryzyko wstrzymania produkcji, cofnięcia zezwolenia lub niewydania zezwolenia, jeśli obiekt/firma ubiega się o nie po raz pierwszy.
Normy i standardy międzynarodowe
| Norma / wytyczna | Zakres | Status (2025) |
|---|---|---|
| ISO 14644‑1:2015 | Klasyfikacja czystości powietrza | Obowiązuje, polska wersja PN‑EN |
| ISO 14644‑2:2015 | Monitorowanie podczas eksploatacji | jw. |
| ISO 14644‑3:2019 | Metody testowe (DOP, dym) | jw. |
| WHO TRS 1010 Annex 8 | Projekt i kwalifikacja systemu HVAC | Zalecenia WHO |
| EU GMP Annex 1:2022 | Sterylne produkty, CCS, bariera RABS/isolator | Obowiązuje od 25 sierpnia 2023 |
| ICH Q9 (r2024) | Zarządzanie ryzykiem jakości | Final |
Co zmieniła nowa wersja Annex 1?
- Obowiązkowa Contamination Control Strategy (CCS).
- Większy nacisk na barrier technology (RABS, izolatory).
- Surowsze limity dla Grade A/B w stanie „in operation”.
- Jasne wymagania dot. kwalifikacji personelu i programów dezynfekcji.
Dla polskich wytwórców oznacza to konieczność aktualizacji SOP‑ów, rewalidację HVAC i rozbudowę systemu monitoringu.
6. Projektowanie cleanroomu: 10 kluczowych zasad
- Analiza procesu i mapowanie przepływów
- Oddziel przepływ personelu od przepływu materiałów (jednokierunkowo, łaźnie wejścia/wyjścia).
- Minimalizuj krzyżowanie się dróg (people–product–waste).
- Strefowanie ciśnień
- Nadciśnienie w kierunku klasy wyższej → niższej (np. +15 Pa Grade A vs. otoczenie).
- Automatyczne czujniki różnicowe i sygnalizacja alarmowa.
- Śluzy (airlocks)
- PAL (Personnel Airlock) i MAL (Material Airlock) z kaskadą klas czystości.
- Zamki międzydrzwiowe i interlock, aby unikać jednoczesnego otwarcia drzwi.
- Materiały wykończeniowe
- Gładkie, nieszczelinowe, antystatyczne; PVC homogenny, panele HPL, stal AISI 304/316L.
- Zaokrąglone naroża (radius ≥ 50 mm).
- Oświetlenie
- Oprawy LED z szybą splaszczoną do poziomu sufitu, IP 65.
- HVAC
- Filtry HEPA H14 lub lepsze; re‑circulation 90 % dla oszczędności energii.
- Krotność wymian: ≥ 240 h⁻¹ (Grade A laminar), ≥ 60 h⁻¹ (Grade B), 30‑40 (C), 20‑25 (D).
- Temperatura 18‑22 °C, wilgotność 40‑60 % RH (lub wg wymagań produktu).
- Bariera RABS/isolator
- Ogranicza energetycznie kosztowną powierzchnię Grade A.
- Wymaga walidacji szczelności i testów fumigacji (H₂O₂).
- System BMS/EMS
- Ciągły nadzór nad parametrami (particulate counts, temp., RH, ∆P).
- Data integrity: rejestracja 21 CFR Part 11 i GAMP 5.
- Ergonomia i safety
- Wysokość blatów 900 mm, promienie manewrowe wózków; panele alarmowe w zasięgu wzroku.
- Możliwość czyszczenia i dezynfekcji
- CIP/SIP w instalacjach procesowych, zmywalne powierzchnie.
- Zaprojektuj punkty dozowania środków chemicznych, zlewki dla mopów.
HVAC w pomieszczeniach czystych – serce systemu
Projekt
- Dobór wielkości centrali: przepływ = pow. [m²] × krotność [h⁻¹] × 3,6.
- Sekwencje: filtracja wstępna (G4/F7) → HEPA (H14) → nawilżanie/osuszanie → chłodzenie/grzanie.
Kwalifikacja
- DQ (Design Qualification) – sprawdzenie założeń (ISO, Annex 1).
- IQ (Installation) – test integralności HEPA (DOP/PAO), pomiary nawiewów.
- OQ (Operational) – smoke study, równomierność przepływu.
- PQ (Performance) – test w pełnym obciążeniu, „worst case”.
Utrzymanie
- Test szczelności filtrów co 6‑12 mies.; wymiany co 3‑5 lat lub przy spadku wydajności.
- Kalibracja czujników ∆P, temp., RH minimum raz w roku.
Walidacja, kwalifikacja i ciągły monitoring
EU GMP wymaga, aby pomieszczenia czyste były pierwotnie zakwalifikowane i utrzymywały parametry przez cały cykl życia. Plan walidacji powinien obejmować:
| Etap | Cel | Narzędzia |
|---|---|---|
| Initial Qualification | potwierdzić projekt (DQ/IQ/OQ/PQ) | protokoły testów, raporty |
| Re‑qualification | cyklicznie (co 6‑12 mies.) | ISO 14644‑2, Annex 1 |
| Environmental Monitoring | bieżące śledzenie cząstek i mikrobiologii | liczniki 0,5 µm, płytki TSA/Rodac |
Nowy Annex 1 wymaga definicji alert/alarm limitów, przeglądania trendów oraz reagowania CAPA w ramach CCS.
Zarządzanie ryzykiem i czynnik ludzki
Aż 80 % zanieczyszczeń w cleanroomie pochodzi od ludzi (łuszczący się naskórek, włókna odzieży). Program training + gowning jest więc niezbędny:
- Podwójne rękawice, maski FFP‑mask, gogle.
- Rutyna wejść/wyjść (grooming mirror check).
- Testy palczaste (finger dabs) jako walidacja aseptyczna personelu.
- ICH Q9 – matryca identyfikacji i analizy ryzyka (FMEA) dla procesów aseptycznych. European Medicines Agency (EMA)
Najczęstsze błędy w projektowaniu pomieszczeń czystych
- Brak segregacji przepływów – krzyżowanie dróg „brud‑czysty”.
- Niewystarczająca krotność wymian powietrza – oszczędność energii kosztem jakości.
- Nieergonomiczne rozmieszczenie gniazd i mediów – przewody na podłodze → bezpieczeństwo.
- Brak miejsca na serwis – filtry trudno wymieniać.
- Niedoszacowanie obciążenia cieplnego – przegrzewanie maszynerii.
- Zbyt rzadkie re‑kwalifikacje – parametry „odpływają” poza specyfikację.
- Bagatelizowanie dezynfekcji sufitów i podwieszanych urządzeń – pylenie z góry.
Podsumowanie
Dobrze zaprojektowany cleanroom gwarantuje, że Twoje pomieszczenia czyste spełnią zarówno ostre wymogi prawa, jak i oczekiwania audytorów GxP. Kluczem jest integracja norm ISO 14644, EU GMP Annex 1 oraz polskich przepisów w spójnej strategii CCS.
Jeśli planujesz budowę lub modernizację cleanroomu, skontaktuj się z naszymi ekspertami od walidacji i projektowania. Pomożemy w analizie ryzyka, przygotujemy URS oraz przeprowadzimy pełną kwalifikację – od DQ po PQ.