Kompleksowe omówienie pytań i odpowiedzi EMA dotyczących Dobrych Praktyk Wytwarzania (GMP) i Dobrych Praktyk Dystrybucyjnych (GDP) dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi i zwierząt

Opracowanie na dzień 25 Stycznia 2025 r. według stanu publikacji w sekcji pytań i odpowiedzi na stronie EMA.

1. Wstęp

1.1. Cel i zakres artykułu

Niniejszy artykuł ma na celu przybliżyć, w możliwie najbardziej praktyczny sposób, najważniejsze wyjaśnienia zawarte w sekcji pytań i odpowiedzi (Q&A) Europejskiej Agencji Leków (EMA) dotyczących Dobrych Praktyk Wytwarzania (GMP) i Dobrych Praktyk Dystrybucyjnych (GDP) w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych zarówno u ludzi, jak i u zwierząt. Opracowanie odpowiada na zagadnienia poruszane przez EMA i GMP/GDP Inspectors Working Group, publikowane na oficjalnej stronie internetowej. Treść jest aktualna na dzień niniejszej publikacji.

Wskazówki zawarte w pytaniach i odpowiedziach służą doprecyzowaniu istniejących wytycznych GMP i GDP, a ich celem jest zredukowanie niejasności i wspieranie spójnego stosowania zasad wytwarzania, kontroli jakości i dystrybucji.

1.2. Rola Europejskiej Agencji Leków (EMA) i Grupy Roboczej Inspektorów GMP/GDP

EMA koordynuje i wspiera ocenę naukową, nadzór i kontrolę bezpieczeństwa produktów leczniczych w Unii Europejskiej. Jedną z jej ról jest również wsparcie we wdrażaniu jednolitych standardów GMP i GDP. W ramach EMA działa m.in. GMP/GDP Inspectors Working Group, która:

• analizuje najnowsze potrzeby interpretacyjne i problemy praktyczne,
• formułuje wspólne stanowiska i wytyczne,
• publikuje odpowiedzi na często zadawane pytania (Q&A) w celu objaśnienia wymagań prawnych i technicznych.

1.3. Znaczenie Q&A w rozumieniu przepisów GMP i GDP

Publikowane przez EMA pytania i odpowiedzi nie zastępują oficjalnych zapisów w Dyrektywach czy Rozporządzeniach UE, ani nie anulują wymagań zawartych w głównych dokumentach – częściach I, II i aneksach do EU GMP (EudraLex, vol. 4). Stanowią jednak kluczowe uzupełnienie interpretacyjne. Gdy Europejska Komisja zaktualizuje odpowiednie wytyczne, konkretne Q&A mogą być wycofane z bazy.

2. Podstawy prawne GMP i GDP

2.1. Pojęcia „dobre praktyki” w unijnych regulacjach farmaceutycznych

• Dobra Praktyka Wytwarzania (GMP – Good Manufacturing Practice): zestaw standardów regulujących każdy etap produkcji produktów leczniczych – od momentu pozyskania surowców, poprzez wytwarzanie, kontrolę jakości, aż po pakowanie i etykietowanie. Podstawą prawną w UE są m.in. Dyrektywa 2003/94/WE (dla produktów leczniczych stosowanych u ludzi) oraz Dyrektywa 91/412/EWG (dla produktów leczniczych weterynaryjnych).
• Dobra Praktyka Dystrybucyjna (GDP – Good Distribution Practice): zbiór wytycznych zapewniających, że produkty lecznicze są przechowywane i transportowane w odpowiednich warunkach, zapewniających ich jakość i integralność aż do momentu dostarczenia pacjentowi lub lekarzowi weterynarii. Podstawą prawną są przepisy m.in. Dyrektyw 2001/83/WE, 2001/82/WE oraz Rozporządzeń wykonawczych.

2.2. Zakres obowiązywania – produkty dla ludzi i zwierząt

Wytyczne EMA dotyczące GMP i GDP mają charakter przekrojowy – odnoszą się zarówno do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, jak i u zwierząt (z pewnymi różnicami w regulacjach weterynaryjnych, zwłaszcza po wejściu w życie Rozporządzenia (UE) 2019/6). W wielu przypadkach standardy GMP/GDP są tożsame, niemniej istnieją obszary specyficzne (np. dotyczące importu substancji czynnych, definicji wytwórcy, wprowadzania do obrotu czy nadzoru nad łańcuchem dystrybucji), gdzie przepisy weterynaryjne różnią się od wymagań dla leków stosowanych u ludzi.

2.3. Rola Dyrektyw 2001/83/WE, 2001/82/WE, 2005/28/WE, 2019/6 i innych

• Dyrektywa 2001/83/WE (kod odnoszący się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi), wraz z jej późniejszymi nowelizacjami, określa ogólne zasady wytwarzania, importu i dystrybucji.
• Dyrektywa 2001/82/WE (kod weterynaryjny) analogicznie reguluje obszar weterynaryjny; została jednak zastąpiona w wielu aspektach przez Rozporządzenie (UE) 2019/6 o produktach weterynaryjnych, które zaczęło obowiązywać od 28 stycznia 2022 r.
• Dyrektywa 2005/28/WE ustanawia zasady wytwarzania i importu produktów badanych (IMP) wykorzystywanych w badaniach klinicznych.

3. Wybrane zagadnienia GMP z perspektywy pytań i odpowiedzi EMA

Poniżej przedstawiono najczęściej omawiane zagadnienia, które pojawiają się w Q&A EMA, wraz z wyjaśnieniami i uwagami praktycznymi.

3.1. Przegląd Jakości Produktu (PQR) – rozdział 1 (EU GMP Part I)

Zgodnie z rozdziałem 1.10 EU GMP Part I, każdy wytwórca jest zobowiązany do dokonywania regularnego przeglądu jakości produktu (PQR). Najważniejsze elementy:

• Częstotliwość: PQR oczekiwany jest co najmniej raz w roku (annually). EMA w Q&A precyzuje, że można elastycznie podejść do ram czasowych, np. w przypadku produkcji kampanijnej, ale w odpowiednio uzasadnionych sytuacjach.
• Zakres danych: do przeglądu należy włączyć m.in. stabilność, odchylenia (w tym związane z walidacjami), zgłoszenia reklamacyjne, zwroty, wycofania z rynku itp.
• Brak produkcji w danym okresie nie zwalnia z obowiązku przeprowadzenia przeglądu części jakościowej i regulacyjnej (stabilność, ewentualne zmiany w pozwoleniu).
• Zastosowanie: PQR powinien także obejmować przegląd poprzednio przeprowadzonego PQR, by ocenić, czy działania korygujące/prewencyjne były skuteczne.

Praktyczna uwaga: kluczowe jest ustanowienie procedury (SOP) określającej kryteria i częstotliwość przeglądu, a także sposób prowadzenia trendów.

3.2. Zanieczyszczenia metaliczne i detektory metali – rozdział 3 (EU GMP Part I)

EMA wskazuje, że zanieczyszczenia metaliczne w wyrobie końcowym mogą pochodzić zarówno z surowców, jak i z elementów urządzeń procesowych (np. fragmenty metalowe w procesach wysokoobrotowych).

• Zalecenie: użycie detektorów metali tam, gdzie istnieje ryzyko wprowadzenia fragmentów metalowych.
• Alternatywa: można zrezygnować z rutynowego zastosowania detektorów, ale tylko gdy wytwórca potrafi wykazać, że ryzyko zostało w pełni zidentyfikowane i skontrolowane (np. przeglądy urządzeń, analiza HACCP, prewencja mechaniczna).

3.3. Zapobieganie skażeniom krzyżowym w produkcji – rozdział 3 (EU GMP Part I)

EMA odsyła do wytycznych:

• „Questions and answers on implementation of risk based prevention of cross contamination” oraz
• „Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification…”.

Powyższe dokumenty kładą nacisk na wyznaczanie limitów opartych na ocenie ryzyka (PDE – Permitted Daily Exposure) i wdrożenie procedur, które minimalizują ryzyko przenikania substancji czynnych między seriami.

Praktyczne wskazówki:

• Analiza QRM (Quality Risk Management) dla poszczególnych etapów,
• Uwzględnienie specyfiki sprzętu, typu formulacji, potencjalnych efektów dla pacjentów/zwierząt,
• Dokumentacja i weryfikacja przyjętych limitów w oparciu o dane toksykologiczne.

3.4. Zakup i audyt dostawców substancji czynnych – rozdział 5 (EU GMP Part I)

Jedno z kluczowych wyjaśnień w Q&A dotyczy obowiązków wytwórcy (posiadacza zezwolenia na wytwarzanie) w zakresie gwarancji, że używane przez niego substancje czynne (API) są wytwarzane zgodnie z GMP.

• Wytwórca powinien audytować swoich dostawców API (samodzielnie lub zlecając stronie trzeciej).
• Małe podmioty (SME) – w Q&A wskazano, że nawet jeśli audyty są drogie, nie zwalnia to z obowiązku przeprowadzenia audytu w miejscu wytwarzania API (lub dzielenia się raportami z innymi klientami, o ile zabezpieczona jest wiarygodność i brak konfliktu interesów).
• Konflikt interesów: należy uważać, aby np. ta sama firma, która dostarcza API, nie przeprowadzała „audytu samej siebie” (ryzyko konfliktu interesów).
• Umowy (chapter 7 GMP): konieczne jest sporządzenie umowy (technical agreement), która jasno definiuje obowiązki obu stron, w tym udostępnianie raportów z audytu, formę i częstotliwość inspekcji.

3.5. Wiele numerów serii na opakowaniu – problemy traceability (rozdział 5)

Zdarzają się sytuacje, w których na opakowaniu produktu leczniczego pojawia się więcej niż jeden numer serii (np. gdy jest to numer serii bulku i numer serii produktu finalnego). Inspektorzy EMA zaznaczają następujące ryzyka:

• Pacjenci i pracownicy służby zdrowia mogą pomylić się i uznać to za błąd w pakowaniu,
• W razie wycofania serii może dojść do chaosu, jeśli na opakowaniu widnieje kilka numerów,
• Śledzenie w łańcuchu dystrybucji staje się trudniejsze.

EMA zaleca, aby unikać sytuacji, w których brak oczywistego logicznego połączenia między numerem bulku a numerem finalnym (np. używanie całkowicie różnych ciągów znaków). Jeśli już jest to konieczne, wytwórca powinien ustalić klarowną konwencję (np. suffix/prefix).

3.6. Scalanie tzw. „super-serii” – podejście QRM (rozdział 5)

W Q&A odniesiono się do praktyki łączenia kilku wyprodukowanych serii w jedną „super-serię”. Choć uznawane jest to za praktykę wysoce wyjątkową, dopuszcza się ją w określonych przypadkach:

• Wytwórca musi uzasadnić to analizą QRM,
• Wszystkie partie składowe muszą przejść pełne testy zgodne z dossier,
• W razie wycofania – wycofuje się całą „super-serię”.

3.7. Równoległy obrót i kwestia numerów serii – rozdział 5 (EU GMP Part I)

W przypadku równoległego importu/dystrybucji produktów leczniczych, Q&A zaleca, aby na zewnętrznym opakowaniu widniał tylko jeden numer serii nadany przez podmiot dokonujący przepakowania (lub relabellingu). W tym numerze powinien znaleźć się:

1. Oryginalny numer serii,
2. Unikalny kod identyfikujący operację przepakowania.

W systemie EU Falsified Medicines Directive (FMD) i w repozytorium musi istnieć przejrzysty łańcuch powiązań między pierwotnym numerem serii a nowym numerem nadanym przez dystrybutora równoległego.

3.8. Umowy outsourcingu – rozdział 7 (EU GMP Part I)

Podstawowa zasada: jeżeli w proces wytwarzania, pakowania czy testowania zaangażowane są strony trzecie, musi istnieć pisemna umowa (Contract/Technical Agreement) pomiędzy „Contract Giver” a „Contract Acceptor”.

EMA doprecyzowuje m.in.:

• Konieczność bezpośredniej umowy pomiędzy posiadaczem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH) a wytwórcą certyfikującym (QP).
• Łańcuch umów (chain of contracts) może być dopuszczony wyjątkowo, ale muszą być spełnione wymogi formalne (m.in. zapewnienie komunikacji i integralności danych na każdym etapie).

3.9. Postępowanie z reklamacjami, wadami jakościowymi i wycofaniami – rozdział 8 (EU GMP Part I)

Kluczowe elementy:

• Zgłaszanie podejrzenia wady jakościowej do właściwego organu w państwie, gdzie produkt jest wytwarzany lub importowany, oraz do organu w państwie, w którym produkt jest dystrybuowany.
• Termin: powiadomienie powinno nastąpić zazwyczaj w ciągu jednego dnia roboczego od potwierdzenia, że problem może skutkować działaniem rynkowym (np. wycofaniem).
• Wycofanie produktu („batch recall”) dotyczy wycofania z całego łańcucha dystrybucji. EMA zaznacza, że definicja „umieszczenia produktu na rynku” oznacza m.in. przekazanie go do dowolnego podmiotu, nad którym wytwórca nie ma bezpośredniej kontroli.

4. Kwestie związane z produkcją substancji czynnych (GMP Part II)

4.1. Ogólne wymogi GMP dla substancji czynnych

W Unii Europejskiej każdy wytwórca/importer produktów leczniczych jest zobowiązany stosować wyłącznie takie substancje czynne, które zostały wyprodukowane zgodnie z zasadami GMP. Wskazówki i szczegółowe zalecenia znajdują się w części II przewodnika EU GMP oraz w dokumentach towarzyszących (m.in. Q&A EMA dotyczące inspekcji wytwórców API).

4.2. Audyty i inspekcje wytwórców API

• Odpowiedzialność: Producent leku (lub importer) jest odpowiedzialny za potwierdzenie spełnienia wymagań GMP u wytwórcy API.
• Zakres: Obligatoryjne jest przeprowadzenie audytów, a niekiedy organ kontrolny (EU) może też przeprowadzić inspekcję (szczególnie w państwie trzecim).
• Ryzyko: W Q&A podkreśla się znaczenie analizy ryzyka (risk-based approach) w planowaniu częstotliwości i zakresu audytów API.

4.3. Tzw. „paper-based audits” a audyty na miejscu

EMA dopuszcza czasem „paper-based audits” (analiza dokumentacji, certyfikatów, raportów z innych inspekcji), jednak wyłącznie w uzasadnionych przypadkach i jako środek przejściowy. Nie mogą one całkowicie zastąpić audytów na miejscu, szczególnie gdy brak aktualnych pozytywnych informacji z inspekcji.

4.4. „Nowe” API i aktywne składniki do IMP (produktów badanych)

W dyrektywach brak obowiązku formalnego prowadzenia GMP wobec API stosowanych jedynie w badaniach klinicznych, jednak zaleca się, by także w tym obszarze kierować się standardami cz. II GMP i zasadami opisanymi w ICH Q7 (zalecenia co do wytwarzania substancji czynnych).

5. Aneksy do wytycznych EU GMP i dodatkowe wyjaśnienia

5.1. Aneks 1: Wytwarzanie produktów sterylnych – kwestie testów jałowości, zwolnienia parametrycznego

Nowa wersja Aneksu 1 poświęca dużo uwagi zapewnieniu czystości mikrobiologicznej, mapowaniu środowiska i zarządzaniu ryzykiem w celu zapobiegania zanieczyszczeniom. Zagadnienia poruszane w Q&A:

• Podział na podserie (sub-batch) przy procesach sterylizacji. Każda pod-seria powinna mieć osobny test jałowości lub należy stosować zwolnienie parametryczne, jeśli jest zatwierdzone w pozwoleniu i wdrożone.
• W przypadku zwolnienia parametrycznego kluczowe jest monitorowanie bioburdenu (przed sterylizacją) dla każdej serii/sub-serii oraz walidacja cyklu sterylizacji zgodnie z wytycznymi (Annex 17).

5.2. Aneks 6: Gazy medyczne – wymogi śledzenia i zarządzania opakowaniami wielokrotnego użytku

Gazy medyczne są przechowywane w butlach wielokrotnego użytku, co wymusza szczególną uwagę na:

• Identyfikację każdej butli (indeksowanie każdej sztuki),
• Śledzenie (traceability) opakowań, w tym dat testów ciśnieniowych, konserwacji zaworów itd.,
• Upewnienie się, że w przypadku konieczności wycofania lub reklamacji można zidentyfikować konkretne butle (a nie tylko partie).

5.3. Aneks 8: Pobieranie próbek i kontrola surowców wysokiego ryzyka (np. gliceryna, glikol)

EMA od dawna zwraca uwagę na ryzyko zanieczyszczeń gliceryny, glikolu propylenowego i PEG dietylenoglikolem (DEG) czy etylenoglikolem (EG), co w przeszłości doprowadziło do poważnych zatruć. Q&A zaleca:

• Zawsze wykonywać testy tożsamości (w tym limit test na DEG/EG) na każdej partii i w każdym pojemniku surowca, chyba że formalnie uzasadniono inaczej (np. bardzo silne zabezpieczenie łańcucha dostaw).
• Unikać polegania wyłącznie na certyfikatach analizy od dostawcy – wymagana jest własna analiza przy przyjęciu towaru.
• Szczególnie surowce w dużych łańcuchach dostaw (np. gliceryna do celów przemysłowych) są narażone na podróbki lub zanieczyszczenia.

5.4. Aneks 11: Systemy skomputeryzowane i integralność danych

Kluczowe elementy:

• Walidacja systemów (w tym arkuszy kalkulacyjnych z makrami).
• Zarządzanie uprawnieniami i dostępem użytkowników.
• Audit trail rejestrujący wszelkie zmiany danych.
• Ochrona przed modyfikacją lub usunięciem danych, zapewnienie unikalnych loginów, szyfrowanie.
• Procedury tworzenia kopii zapasowych i archiwizacji.

5.5. Aneks 16: Rola i odpowiedzialność Osoby Wykwalifikowanej (QP) przy certyfikacji serii

Z perspektywy EMA:

• QP ma ogólną odpowiedzialność za zapewnienie, że cała seria produktu została wytworzona i skontrolowana zgodnie z pozwoleniem na dopuszczenie do obrotu (MA) oraz zasadami GMP.
• W przypadku, gdy różne etapy produkcji i kontroli są rozproszone geograficznie, finalna QP może polegać na Certyfikacji przez inne QP (tzw. partial certification), ale i tak finalnie ponosi całą odpowiedzialność za produkt dopuszczony do obrotu.
• Odniesienia do tzw. nieoczekiwanych odchyleń: dopuszcza się pod pewnymi warunkami certyfikację serii pomimo drobnych, nieprzewidzianych odchyleń od zarejestrowanych specyfikacji w procesie – jednak wymaga to pełnej analizy ryzyka, konsultacji z organami i braku wpływu na jakość czy bezpieczeństwo produktu.
• Zdalna certyfikacja QP: w Q&A z 2023 r. dopuszczono możliwość sporadycznej zdalnej certyfikacji, przy spełnieniu ścisłych zasad (odpowiednie procedury, kontrola IT, dwuskładnikowe uwierzytelnianie, zapewnienie dostępu do pełnej dokumentacji i danych w czasie rzeczywistym).

5.6. Aneks 19: Próbki archiwalne i referencyjne

EMA precyzuje m.in. liczbę próbek, jakie należy zachować do testu jałowości (wystarczająca ilość, aby możliwe było wykonanie dwukrotnie testu potwierdzającego). Dodatkowo porusza się kwestię wyjątków, kiedy produkt jest bardzo drogi lub występuje w małych seriach (może być dopuszczone zachowanie tylko jednej w pełni zapakowanej jednostki, zamiast duplikatów).

6. Integralność danych (Data Integrity)

6.1. Pojęcie ALCOA i ALCOA+

EMA wraz z innymi regulatorami definiuje integralność danych przez pryzmat cech:

• A – Attributable (przypisane do konkretnej osoby/procesu),
• L – Legible (czytelne),
• C – Contemporaneous (odnotowane w czasie rzeczywistym),
• O – Original (oryginalne, niepodrabiane),
• A – Accurate (dokładne).

W rozszerzeniu ALCOA+: Complete, Consistent, Enduring, Available.

6.2. Cykl życia danych i obszary ryzyka

Podczas analizy ryzyka związanego z danymi należy prześledzić cały cykl życia danych (od momentu wygenerowania, przez raportowanie, podejmowanie decyzji, archiwizację po ostateczne usunięcie). Krytyczne punkty:

• Czy dane są najpierw przechowywane w pamięci bufora urządzenia?
• Czy istnieje możliwość edytowania danych przed ich zapisaniem?
• Czy raporty generowane są z całego zestawu danych, czy istnieje ryzyko wybiórczości?

6.3. Walidacja, audit trail i systemy IT

Aby zapewnić integralność danych w systemach informatycznych:

• System powinien posiadać walidację potwierdzającą zdolność rzetelnego zbierania i przechowywania danych,
• Audit trail powinien być włączony, sprawdzany i analizowany (co najmniej w formie tzw. exception reporting),
• Dostęp dla użytkowników powinien być rozdzielony (role i uprawnienia).

6.4. Zasady zarządzania ryzykiem i rola najwyższego kierownictwa

Regulatorzy podkreślają, że kultura jakości i zaangażowanie zarządu jest kluczowe. Zaleca się, by w ramach Quality Management System opracować spójną strategię data integrity, by w całej organizacji istniało zrozumienie i wsparcie niezbędnych mechanizmów kontrolnych i proceduralnych.

7. Kwestie GDP (Dobre Praktyki Dystrybucyjne)

7.1. Podstawowe wymagania i zakres stosowania

GDP ma zapewniać bezpieczeństwo i jakość produktu leczniczego od momentu opuszczenia miejsca wytwarzania/zwolnienia do obrotu aż po dostarczenie do ostatecznego odbiorcy (hurtowni, apteki, lekarza weterynarii). Obejmuje:

• Warunki przechowywania (temperatura, wilgotność, ochrona przed światłem),
• Transport (walidacja tras, planowanie zadań, monitoring temperatury),
• Dokumentację i śledzenie przepływów (traceability).

7.2. Zapewnienie właściwej kontroli temperatury i warunków środowiskowych

EMA przypomina, że jeżeli produkt nie ma w dokumentacji (SmPC, etykieta) wymogu np. „przechowywać w lodówce” czy „chronić przed wilgocią”, oznacza to zwykle, że stabilność potwierdzono dla warunków do 25°C/60%RH lub 30°C/65%RH. W praktyce:

• System monitoringu temperatury musi czuwać nad tym, by nie przekroczono dopuszczalnych zakresów,
• W razie odchyleń – należy ocenić ich wpływ na produkt.

7.3. Walidacja transportu, monitoring i łańcuch chłodniczy

Obowiązkiem w dystrybucji jest kwalifikowanie (walidacja) środków transportu i opakowań wysyłkowych (np. chłodnie, zamrażarki) w celu utrzymania temperatury w trakcie transportu. W przypadku leków wrażliwych temperaturowo – konieczne jest stosowanie rejestratorów temperatury.

7.4. Procedury przyjmowania i weryfikacji pośredników/dostawców (brokering)

Rozdział 10 GDP (dla leków ludzkich) wymaga m.in.:

• Sprawdzenia, czy potencjalny dostawca ma ważne zezwolenie na prowadzenie hurtowni farmaceutycznej lub na wytwarzanie w zakresie obejmującym dany produkt,
• Potwierdzenia, że produkt jest dopuszczony do obrotu w EOG,
• Weryfikacji rzetelności i wiarygodności dostawcy (due diligence).

Konieczne jest zwiększone wyczulenie na podejrzane oferty – np. bardzo duże ilości, niska cena, brak przejrzystej dokumentacji, niespójność informacji o łańcuchu dostaw.

7.5. Rozwiązania w zakresie wykrywania podejrzanych ofert i zapobiegania fałszowaniu

EMA (i właściwe organy krajowe) zwracają uwagę, że w ostatnich latach nasilają się sytuacje proponowania do sprzedaży produktów podrabianych lub z nielegalnego źródła. Zalecane są wewnętrzne procedury identyfikacji i zgłaszania podejrzanych ofert, w tym:

• Sprawdzanie, czy dystrybutor jest w EudraGMDP (lub w rejestrach NCA),
• Zgłaszanie do właściwego organu i do podmiotu odpowiedzialnego, jeśli natrafi się na ofertę wzbudzającą wątpliwości,
• Analiza stopnia ryzyka fałszerstwa w zależności od kategorii produktu (np. leki drogie, deficytowe, często fałszowane).

8. GMP dla weterynarii – najważniejsze różnice i obowiązki

8.1. Zarys nowych regulacji w obszarze produktów leczniczych weterynaryjnych (Reg. 2019/6)

Od 28 stycznia 2022 r. zaczęło obowiązywać Rozporządzenie (UE) 2019/6, kodyfikujące zasady wytwarzania i obrotu produktami weterynaryjnymi. Podkreślono tam m.in. obowiązek:

• Stosowania GMP przy wytwarzaniu substancji czynnych do produktów weterynaryjnych,
• Rejestrowania wytwórców i importerów API w państwach członkowskich (art. 95),
• Możliwości przeprowadzania inspekcji GMP przez organy unijne także w państwach trzecich.

8.2. Substancje czynne i obowiązki rejestracyjne

Wytwórcy/Importerzy substancji czynnych dla weterynarii powinni figurować w rejestrze właściwego organu danego państwa członkowskiego (jeśli działalność jest w UE/EOG). Odpowiedzialność spada też na producentów produktów gotowych, by weryfikować, czy ich dostawca API ma stosowną rejestrację, a także jest audytowany.

8.3. Import i inspekcje wytwórców z państw trzecich

• Gdy lek weterynaryjny jest importowany spoza UE, importer musi zagwarantować, że wytwórca w państwie trzecim przestrzega EU GMP lub norm równoważnych.
• Możliwe jest uznawanie certyfikatów z krajów, z którymi UE ma zawarte umowy wzajemnego uznawania (MRA), choć w obszarze weterynaryjnym niektóre ustalenia mogą różnić się zakresem.

8.4. Audyty, MRA i kluczowe zasady

Dla weterynarii EMA wskazuje analogiczną zasadę: istnienie certyfikatu GMP lub inspekcja organu unijnego może ograniczyć częstotliwość lub zakres audytów, ale nie zwalnia całkowicie z odpowiedzialności.

9. Wnioski i perspektywy

9.1. Znaczenie ciągłych aktualizacji wytycznych i wdrażania QRM

Obszar GMP i GDP nieustannie ewoluuje, reagując na nowe zagrożenia (fałszerstwa, zanieczyszczenia, luki w cyfrowych systemach). Kluczowe jest, aby firmy farmaceutyczne:

• Śledziły publikacje EMA i Komisji Europejskiej,
• Prowadziły systematyczne przeglądy i analizy ryzyka (QRM),
• Rozwijały świadomość i kulturę jakości wśród pracowników.

9.2. Zalecenia i wskazówki praktyczne dla firm farmaceutycznych

1. Ustanowić czytelne procedury: np. osobna SOP nt. przeglądów jakości (PQR), polityki integralności danych, wdrażania audytów dostawców.
2. Szkolenia personelu: zapewnić, że wszyscy rozumieją znaczenie ALCOA i rozumieją, jak unikać ryzyk w codziennej praktyce.
3. Zainwestować w systemy IT: zapewnienie spójnego i wiarygodnego zapisu danych analitycznych i produkcyjnych (pełna walidacja, chronione audit trail itp.).
4. Ocena dostawców: bardziej szczegółowe (frequent re-audits i monitorowanie post-audit), zwłaszcza dla surowców wysokiego ryzyka (gliceryna, glikol itp.).
5. Dystrybucja i magazynowanie: regularny przegląd temperatur, walidacja transportu, systemy sygnalizowania i reagowania na odchylenia.

9.3. Podsumowanie

Prezentowane odpowiedzi EMA na często zadawane pytania z obszaru GMP/GDP stanowią nieocenione źródło praktycznej wiedzy i interpretacji obowiązujących przepisów. Dają wytyczne, jak w codziennej praktyce wdrażać europejskie standardy jakości w farmacji – zarówno w odniesieniu do produktów leczniczych stosowanych u ludzi, jak i u zwierząt.

• Transparentność i traceability pozostają fundamentem bezpieczeństwa pacjentów i zwierząt, jak również warunkiem utrzymania zaufania do sektora farmaceutycznego.
• Konieczność audytów (w tym ocena ryzyka) weryfikujących dostawców substancji czynnych i elementy łańcucha dostaw to jeden z najważniejszych filarów prewencji potencjalnych incydentów jakościowych.
• Integralność danych (Data Integrity) staje się kluczowym obszarem uwagi – w erze cyfryzacji zakłócenia i manipulacje danymi mogą mieć poważne konsekwencje dla bezpieczeństwa produktów.

Wdrożenie zasad opisanych w niniejszym opracowaniu pozwala na spełnienie wymagań stawianych przez organy regulacyjne oraz wzmacnia system jakości przedsiębiorstwa farmaceutycznego. Biorąc pod uwagę dynamiczny charakter regulacji i nieustanne postępy naukowo-techniczne, zaleca się regularne monitorowanie aktualizacji EMA i Komisji Europejskiej, a także utrzymywanie proaktywnego podejścia do zarządzania ryzykiem i innowacji w zakresie jakości i bezpieczeństwa.

Opracowanie powstało na podstawie stanu pytań i odpowiedzi (Q&A) publikowanych przez EMA na dzień dzisiejszy. W przyszłości może ulec zmianie, jeśli pojawią się nowe wytyczne lub aktualizacje przepisów.

Rozumiemy złożoność wytycznych EMA i kompleksowość pytań związanych z aspektami GMP i GDP. Oferujemy profesjonalne wsparcie w interpretacji oraz implementacji systemów zarządzania jakością, które zapewnią Twojej firmie zgodność i najwyższą jakość produktów.
Skontaktuj się z nami już dziś, aby wspólnie sprostać wymaganiom i wzmocnić konkurencyjność na rynku!