Nowe Wytyczne w Wytwarzaniu Sterylnych Produktów Leczniczych: Co Zmienia Aneks 1

Wprowadzenie do Zmian w Aneksie 1 Dobrej Praktyki Wytwarzania

W nadchodzących miesiącach branża farmaceutyczna – a zwłaszcza te jej obszary, które zajmują się wytwarzaniem produktów sterylnych – stanie przed poważnym wyzwaniem.

Od 18 grudnia 2024 roku zaczynają obowiązywać nowe wytyczne Aneksu 1 do rozporządzenia o Dobrej Praktyce Wytwarzania (GMP) produktów leczniczych. Wprowadzone zmiany to odpowiedź na rozwój technologii, rosnące oczekiwania w zakresie zapewnienia bezpieczeństwa pacjentów oraz globalne standardy kontroli jakości.

Poniższy artykuł prezentuje kluczowe różnice i nowe akcenty wprowadzone w zaktualizowanej wersji Aneksu 1 dotyczącego wytwarzania sterylnych produktów leczniczych, w odniesieniu do poprzedniego brzmienia. Został on przygotowany jako materiał informacyjny dla kadry zarządzającej firm farmaceutycznych oraz osób decyzyjnych, których działania obejmują obszar zapewnienia jakości, wytwarzania i kontrolowania produktów sterylnych. Celem jest ułatwienie zrozumienia istotnych zmian, wskazanie ich znaczenia praktycznego oraz ich wpływu na procesy, systemy i zasady obowiązujące w przedsiębiorstwach.

Nowelizacja koncentruje się na:

• Zaostrzeniu wymagań dotyczących aseptyki i sterylności procesów.
• Dostosowaniu definicji i procedur do postępu technologicznego.
• Wprowadzeniu obowiązkowego zarządzania ryzykiem (QRM) na każdym etapie wytwarzania.
• Zwiększeniu nacisku na kontrolę środowiska produkcyjnego i jakości personelu.

Dla producentów sterylnych produktów leczniczych te zmiany mogą oznaczać konieczność gruntownych modernizacji procesów, szkolenia personelu oraz inwestycje w nowoczesne technologie monitoringu i sterylizacji.

Kontekst i znaczenie zmian

Od czasu poprzedniej wersji Aneksu 1, producenci produktów sterylnych działają w coraz bardziej złożonym otoczeniu regulacyjnym i technologicznym. Rosnące znaczenie zarządzania ryzykiem jakości (QRM), nowych technologii wytwórczych, metod monitorowania oraz rosnąca świadomość wpływu czynników biologicznych, chemicznych czy endotoksyn sprawiły, że aktualizacja Aneksu 1 stała się koniecznością. Nowa wersja ma na celu lepsze odwzorowanie aktualnej praktyki, uwzględnienie postępu technicznego oraz zacieśnienie standardów w obszarach, które w przeszłości budziły wątpliwości interpretacyjne.

Najważniejsze zmiany i nowe obszary

1. Strategia Kontroli Zanieczyszczeń (CCS)
   • Nowy nacisk: Wprowadzono koncepcję Strategii Kontroli Zanieczyszczeń (CCS, Ang. Contamination Control Strategy). Strategia Kontroli Zanieczyszczeń, to holistyczne i systemowe podejście do zapewnienia jałowości i wysokiej jakości produktów sterylnych w procesie wytwarzania farmaceutycznego. Zamiast skupiać się wyłącznie na poszczególnych etapach produkcji, CCS obejmuje całość procesu, jego otoczenia, personelu, wyposażenia oraz wszystkich elementów, które mogą bezpośrednio lub pośrednio wpłynąć na zanieczyszczenie mikrobiologiczne, endotoksynowe, pirogenne czy cząstkami stałymi.
   • Znaczenie: CCS łączy w jedną spójną całość działania dotyczące projektowania, kwalifikacji, walidacji, monitorowania oraz zarządzania ryzykiem. Wymaga proaktywnego podejścia i ciągłego doskonalenia, stając się kluczowym narzędziem zarządczym dla decydentów.CCS jest ściśle powiązana z QRM. Każdy potencjalny punkt ryzyka w procesie – np. miejsce wprowadzania komponentów, przejścia między strefami, sposoby przechowywania, transportu, sterylizacji czy filtracji – jest oceniany i kontrolowany odpowiednio do poziomu ryzyka.
2. Zarządzanie ryzykiem jakości (QRM)
   • Wzmocniony wymóg: QRM (ang. Quality Risk Management) nie jest już elementem fakultatywnym, lecz integralną częścią każdego etapu cyklu życia produktu i procesu. Przykład: Jeśli wdrożono nowe procedury, system QRM powinien obejmować ocenę ryzyka związaną z brakiem znajomości tych procedur przez personel, niedoskonałościami implementacji lub niespodziewanym wpływem na inne procesy.
   • Znaczenie: Decydenci muszą uwzględnić QRM przy projektowaniu systemów, podejmowaniu decyzji inwestycyjnych, utrzymaniu obiektów oraz zmianach organizacyjnych i technologicznych.
3. Technologie barierowe i zamknięte systemy
   • RABS (Ang. Restricted Access Barrier System), czyli System Barier o ograniczonym dostępie. RABS to zamknięte lub półzamknięte środowisko robocze, które fizycznie oddziela operatorów od sterylnych produktów, urządzeń i procesów, minimalizując ryzyko zanieczyszczeń mikrobiologicznych i cząsteczkowych. System składa się z barier fizycznych (zwykle w postaci przeszklonych osłon), zaprojektowanych tak, aby umożliwić operatorom pracę w kontrolowanym środowisku bez bezpośredniego kontaktu z obszarem sterylnym.
   • Rozszerzone wytyczne: Aneks kładzie większy nacisk na stosowanie technologii ograniczonego dostępu (RABS), izolatorów i systemów zamkniętych.
   • Znaczenie: Inwestycje w nowoczesne rozwiązania inżynieryjne, pozwalające minimalizować interwencje manualne, stają się standardem, który należy uwzględnić w strategii rozwoju firmy i długoterminowych planach modernizacyjnych. Celem dla operacji jest zmniejszenie liczby interwencji operatorów w strefie aseptycznej, co zminimalizuje ryzyko wprowadzania zanieczyszczeń przez człowieka.
4. Pomieszczenia czyste i kwalifikacja środowiska
   • Większa szczegółowość: Rozbudowano wytyczne dotyczące projektowania, kwalifikacji i monitorowania pomieszczeń czystych, w tym śluz powietrznych, przepływów powietrza oraz badań wizualizacji przepływu.
   • Znaczenie: Precyzyjne wymagania powodują konieczność ścisłego nadzoru parametrów środowiskowych. Dla jednostek decyzyjnych oznacza to konieczność zapewnienia odpowiednich budżetów i zasobów na utrzymanie, modernizację i monitoring systemów HVAC oraz filtrów HEPA.
5. Monitorowanie środowiska i procesu
   • Nowe podejście do limitów i trendów: Podkreślono znaczenie analizy trendów oraz wprowadzenia limitów alarmowych i limitów działania dla zanieczyszczeń cząstkami oraz mikrobiologicznych.
   • Znaczenie: Dla kadry zarządzającej kluczowe staje się zapewnienie systemów ciągłego monitoringu, posiadanie odpowiednich kompetencji analitycznych w zespołach jakości oraz preferowane jest wdrożenie rozwiązań IT umożliwiających szybkie wykrywanie odchyleń.
6. Procesy aseptyczne i testy symulacyjne (APS)
   • Bardziej szczegółowe wytyczne dla symulacji aseptycznej APS (Ang. Aseptic Process Simulation): Dokładniej opisano projektowanie testów APS, uwzględnianie warunków najgorszego przypadku oraz konieczność regularnych (co 6 miesięcy) rewalidacji procesu aseptycznego.
   • Wprowadzono obowiązek przeprowadzenia trzech pozytywnych prób symulacyjnych (APS) dla każdej zmiany roboczej pracowników, zanim proces zostanie uznany za w pełni walidowany. Dodatkowo wprowadzono obowiązek zapewnienia, że każdy pracownik uczestniczy w co najmniej jednym APS rocznie.
   • Konieczność walidacji po każdej istotnej zmianie, w tym:
     • Modyfikacje w systemie HVAC.
     • Zmiany sprzętowe lub procesowe.
     • Zmiany liczby zmian roboczych lub liczby personelu.
     • Wyłączenia obszaru produkcyjnego.
   • Znaczenie: Skrupulatne podejście do APS wymaga od decydentów zapewnienia zasobów na częste testy i rozbudowane analizy danych. To potwierdza, że jałowość produktu nie może opierać się na pojedynczych testach, lecz na spójnym systemie kontroli i zapewnienia jakości. W systemie szkoleń pracowników należy zadbać o to,
7. Końcowa sterylizacja, filtracja i walidacja procesów
   • Doprecyzowane wymagania: Sterylizacja końcowa i procesy filtracji sterylizującej zostały obszerniej opisane, włączając konieczność testów integralności filtrów, walidacji filtrów i ścisłego nadzoru nad bioburdenem.
   • Znaczenie: Firmy muszą zweryfikować, czy stosowane procedury i urządzenia spełniają nowe, bardziej szczegółowe standardy. Może to oznaczać konieczność dodatkowych inwestycji, szkoleń i oceny dotychczasowych dostawców.
8. Systemy jednorazowego użytku (SUS, Ang. Single Use Systems)
   • SUS są stosowane jako alternatywa dla sprzętu wielokrotnego użytku i składają się z elementów takich jak torby, filtry, rurki czy złącza. Nowe przepisy wymagają, aby systemy te były zaprojektowane w sposób minimalizujący manipulacje ręczne i ograniczający złożoność interwencji operatorów, co jest kluczowe dla redukcji ryzyka zanieczyszczeń.
   • Nowe wytyczne: Wprowadzono wyraźne zalecenia dotyczące oceny ryzyka, wyodrębnień i wymywalnych substancji dla systemów jednorazowych oraz ich sterylizacji. Konieczne jest przeprowadzenia szczegółowej oceny ryzyka związanego z interakcjami produktu z powierzchniami kontaktowymi SUS (np. adsorpcja, wymywanie, wymywalne składniki).Wymóg oceny ekstrahowalnych i wymywalnych profili materiałowych oraz ich wpływu na produkt.
   • Znaczenie: Rośnie popularność systemów jednorazowych. Kadra zarządzająca powinna uwzględniać je w strategiach zakupowych, negocjacjach z dostawcami oraz w procedurach walidacyjnych. Warto zwrócić uwagę na to aby systemy jednorazowego użytku były wyposażone w automatyzację połączeń i montażu, aby minimalizować ryzyko błędów ludzkich przy wykonywaniu połączeń.
9. Rozszerzone wymagania wobec personelu i szkoleń
   • Większy nacisk na kompetencje: Szczegółowo opisano wymagania dotyczące higieny, kwalifikacji, oceny i rekwalifikacji operatorów.
   • Znaczenie: Decydenci muszą zapewnić regularne i zaawansowane szkolenia personelu, systemy motywacyjne i zarządzania kompetencjami, co wpływa na budżety i strategie zarządzania zasobami ludzkimi.

Podsumowanie i rekomendacje dla decydentów

Nowa wersja Aneksu 1 to nie tylko aktualizacja wytycznych technicznych. To fundamentalna zmiana w podejściu do zarządzania ryzykiem, integralności procesów i zapewnienia trwałej jałowości produktów. Dla firm, które nie miały okazji remodernizować systemu sterylnego wytwarzania na podstawie wymogów Europejskich Eudra Lex opublikowanych ponad rok temu będzie polegać to na:

• Zbudowania lub wzmocnienia strategii CCS, uwzględniającej wszystkie elementy wytwarzania sterylnego.
• Przeglądu dotychczasowych procedur, wyposażenia i metod monitorowania, by dopasować je do nowych standardów.
• Zainwestowania w technologię barierową, izolatory, systemy monitorowania on-line oraz szybkie metody mikrobiologiczne.
• Zapewnienia właściwego poziomu kompetencji personelu i regularnych szkoleń.
• Ścisłej współpracy między działami zapewnienia jakości, produkcji, inżynieryjnym i zakupów.
• Stałego analizowania trendów oraz weryfikacji skuteczności wdrożonych rozwiązań, w tym ponownych APS i cyklicznych rewalidacji.

Wdrożenie zmian z nowej wersji Aneksu 1 pozwoli firmom farmaceutycznym na utrzymanie konkurencyjności, spełnienie rosnących oczekiwań regulacyjnych oraz zminimalizowanie ryzyka jakościowego, co w dłuższej perspektywie przełoży się na bezpieczeństwo pacjentów i sukces rynkowy.

Źródła:

Rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 4 grudnia 2024 r. zmieniające rozporządzenie w sprawie wymagań Dobrej Praktyki Wytwarzania

EudraLex – Volume 4 – European Commission – Anex 1